MILE米乐前沿新模式药物，或称为先进疗法，代表了一种超越传统小分子药物的创新手段，能够更精准、有效地针对复杂疾病，特别是那些难以用传统疗法治疗的病例。根据BCG发布的《2024年新药模式报告》，新模式药物的市场管线预计价值达到1680亿美元，与2023年相比增长14%。分析师预测，到2029年，前十大药物中将有9种为新模式药物。

虽然抗体仍在后期临床前管线中占据主导地位，但许多创新模式同样出现在早期阶段，例如针对细胞内靶点的寡核苷酸。尽管如此，寡核苷酸的开发面临独特挑战，特别是在临床前测试流程中，尤其是在体内测试的过程中。人类与非人类灵长类动物(NHP)核酸碱基序列的高度保守性使得后者被广泛用于临床前研究，但这往往伴随着高昂的成本和无法准确预测人类反应的风险，例如2006年的单克隆抗体TGN1412一期临床试验所暴露出的问题。为了降低风险，确保对寡核苷酸的递送、安全性和有效性有充分信心是至关重要的。

为实现这一目标，临床前工具箱亟待现代化，采用以人为本的方法显得尤为重要。新方法（NAM），例如器官芯片（OOC），为解决多项发展挑战提供了良好的路径。此外，2022年通过的FDA现代化法案20进一步支持在适当情况下使用这些新方法替代动物实验来评估药物的安全性与有效性。在这一系列文章中，我们将探讨寡核苷酸基于疗法日益增长的受欢迎程度、其ADMET发现与开发挑战，以及如何运用人类OOC模型提供丰富的数据以规避这些挑战。

寡核苷酸疗法或基于RNA的疗法，通过干扰特定RNA的短寡核苷酸序列发挥作用，包含反义寡核苷酸(ASO)、RNA干扰(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)、microRNA(miRNA)及适配体（aptamers）。对寡核苷酸疗法的日益关注源自我们对人类基因组的深入理解以及与多种疾病的遗传联系。此外，相较于传统小分子药物，寡核苷酸类药物的研发速度相对较快，且较易于各类机构获得。从1998年至2024年，已有约18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准（详见文末附表）。

最近，寡核苷酸类药物取得显著进展，得益于递送系统的创新，包括脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术。这些技术使药物能够精准靶向肝脏，以治疗相关疾病。以Patisiran（商品名Onpattro）为例，该药于2016年采用LNPs递送siRNA至肝脏用于治疗转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）。2019年，Givosiran（商品名Givlaari）获得批准，该药物通过GalNAc偶联技术靶向肝脏，用于急性肝卟啉病的治疗。这一策略不仅提高了药效及有效性，还减少了非靶向效应，并可能延长给药间隔，降低免疫原性。

随着研发的持续推进，基于GalNAc的疗法在遗传疾病、代谢疾病及传染病等领域展现出巨大的未来潜力。2021年，诺和诺德（NovoNordisk）收购了Dicerna，意在充分挖掘这一领域的潜力。2023年，《Bioprocess International》的一篇报道引用了诺和诺德研究与早期开发执行副总裁Marcus Schindler的话。他指出，现有管线中很大一部分是寡核苷酸类药物，体现了以人为本的研究方法对药物发现的积极促进。

寡核苷酸类药物在吸收、分布、代谢、排泄和毒理学(ADMET)方面面临的挑战也与此密切相关。由于寡核苷酸的独特性质，与传统小分子化合物不同，动物实验并不能完全反映人类的反应。而采用非人灵长类动物（NHP）进行研究虽然可行，但也存在局限。为了替代动物实验，计算模拟和体外实验可用于识别潜在的脱靶杂交效应，但这些技术仍有局限性。因此，创新方法如OOC（器官芯片）在提升寡核苷酸药物临床前测试预测能力上显得尤为重要。这些微生理系统结合了特定器官的功能性组织，是对传统模型的极好补充。

最后，OOC模型通过持续灌流模拟血流环境，为培养人原代肝细胞提供动态的三维微环境，显著提高了肝细胞的存活率和功能表现。美国FDA已经认可该技术在新药开发中的优越性，目前多家制药及生物技术公司正在探索其在寡核苷酸疗法ADMET研究中的潜力。下一期，我们将通过与葛兰素史克（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的OOC案例，进一步阐述OOC在该领域的独特优势，以更好地支持或论证非人灵长类或人体研究的费用合理性。

MILE米乐将持续关注并报道这一领域的最新动态，敬请期待。